黑蜘蛛写于2003 已发表于 中国药师 2003;6(8):465-7
传染性非典型肺炎防治药物研究进展
国家级继续药学教育第3单元
关键词
传染性非典型肺炎
药物研究
中图分类号：R
文献标识码：A
文章编号：1008049X(2003)08
当前，传染性非典型肺炎的流行已经得到控制，但国内外针对“非典”防治药物的研发工作才刚刚开始。许多科研机构已投入了巨大的人力、物力和财力。科学家们已经开辟并继续战斗在没有硝烟的抗“非”第二战场。本文分别从防护消毒药品、西药、中药和生物制品进行归纳，供药师们参考。
1．
防护消毒药品
“非典”向防护消毒药品提出了新的要求。现有的防护消毒药品大都针对性差、刺激性大、副作用多、持续性不长、应用不便。徐东群认为，很有必要开发作用持久、稳定的缓释消毒制剂[1]。针对防护消毒药品的改进已有一些报道，但很多领域需要联合攻关。
1．1
固体过氧乙酸
过氧乙酸多以液态形式存在，具有易爆炸性、强腐蚀性、强氧化性和强酸性。新上市的固体过氧乙酸在安全性上是个突破。固体过氧乙酸由四乙酰乙二胺和过碳酸钠两个包装组成（也有一体装规格），应用时加到温水中，
5~10min后生成过氧乙酸，减少了运输和贮存的危险性[2]。
1．2
特效消毒液
中科院南海海洋所从海水和海洋藻类中提取活性物质，制成环保型杀灭SARS病毒消毒剂,样品正在报送测试中[3]。其他有军队防化研究所的SARS特效消毒液、消毒巾和美国Genetec医药公司赠送的BeyondRx[4]。
2．西药
指化学药品，目前，蛋白酶抑制剂是研究热点。
2．1
匹多莫德
匹多莫德原药及颗粒剂于2003年4月28日获ＳＦＤＡ批准，提前投产上市[5]。它是人工合成的口服免疫刺激剂，适用于细胞免疫功能低下症。
2．2
西维来司钠
西维来司钠是用于治疗急性肺损伤的新药，日前已获ＳＦＤＡ批准临床试验治疗非典型肺炎[6]。机理是通过抑制中性粒细胞释放的弹性蛋白酶，来改善呼吸功能。
2．3
5—羟色氨受体拮抗剂
蒋华良等发现，5—羟色氨受体拮抗剂（DDDC－AS－001）具有明显的细胞水平对抗SARS病毒感染作用。在每升10毫克的浓度下即能起到抗感染的作用，其活性是甘草酸的20倍
[4]。
2．4
蛋白酶抑制剂
据2003年5月5日报道，美国陆军生物防卫试验室科学家基于对“非典”病毒内部机制的认识，试验了一些化合物。其中的蛋白酶抑制剂(protease
inhibitors)引起了研究者重视。蛋白酶抑制剂是一种治疗艾滋病的化学同类药物。2003年5月13日，德国科学家宣布，他们已经发现帮助“非典”病毒传播的一种酶，而且建立了“非典”病毒蛋白酶的同族模型，同时还发现，一种正处于临床试验阶段的感冒药物“AG7088”经改进后可能适用于“非典”治疗。专家认为，蛋白酶对冠状病毒的复制起着重要的控制作用，因此对蛋白酶的研究也就成为研发治疗“非典”药物的主攻方向之一。如果能有效抑制蛋白酶的活性，那么，就可以阻止病毒在体内的传播[4]。
3．中药
国内在中药防治“非典”方面做了大量工作，也取得了一定成绩，方向主要集中在中药处方和有效成分筛选两个方面。
3．1
预防“非典”的6个中药处方
2003年4月11日，国家中医药管理局公布的《非典型肺炎中医药防治技术方案（试行）》[7]中，向健康人群推荐了4个预防处方（其中一个处方用于接触者，其后又补充了2个，合计6个处方），这几个处方得到了全国性的推广应用。但随后，卫生部在2003年4月29日公布的《公众预防传染性非典型肺炎指导原则》[8]指出，服用中药预防效果未定。国外有专家认为，要肯定中药预防效果的关键是解决对照组的难题。
3．2
辅助治疗用的8个中成药
2003年5月22日，科技部发布了中药防治非典研究取得阶段性成果，初步筛选出可在“非典”治疗中发挥一定作用的8个中成药，有清开灵注射液、鱼腥草注射液、板蓝根冲剂、新雪颗粒、金莲清热颗粒、灯盏细辛注射液、复方苦参注射液和香丹注射液等。这些中成药具有保护多脏器免受内毒素引起的损伤、改善炎性渗出以及针对高热症状的退热作用[9]。
3．3
一线医院的中药辅助治疗
采用中药辅助治疗的一线医院有小汤山医院、中日友好医院、地坛医院、东方医院、广安门医院、北京胸科医院，均取得了好的疗效[9]。刘德泉认为，与单纯西医治疗相比，中医介入治疗有五点好处：①有利于退热；②有助于缓解干咳、乏力、腹泻等症状；③有助于肺部炎症的消散吸收；④有助于病人的康复；⑤有利于防止非典病人后遗症。
3．4天然药物有效成份筛选
3．4．1
甘草酸
2003年6月14日，德国科学家Cinatl J在《柳叶刀》报道[10]，他们评估了利巴韦林（ribavirin）、6-氮尿苷（6-azauridine）、吡唑呋喃菌素（pyrazofurin）、麦考酚酸（mycophenolic
acid）和甘草酸（glycyrrhizin）对临床分离冠状病毒株(FFM-1
、FFM-2)的作用，发现甘草酸抗病毒复制的作用最强，提示甘草酸在“非典”治疗上有潜在意义。
3．4．2
ZZ—1
2003年6月19日，中国科学院上海生命科学院药物研究所宣布[4]，一种暂定代号为ZZ—1的单一化合物在上海市疾病控制中心P3实验室的细胞水平药物筛选中，显示出强劲的抗SARS感染的功效。ZZ—1是一种天然产物的提取物，实验显示在很低浓度时就有效，浓度较高时全部细胞都受到保护。剂量浓度与功效的比较实验显示，其效力是上述甘草酸的20~150倍，是迄今报告中，具有抗SARS病毒、保护细胞作用最强的单体化合物。
3．4．3
海洋生物
易杨华等从海洋生物中，发现具有抗SARS病毒和保护被感染细胞的作用的新成分，并发现该成分在4ug/ml以上的浓度有效[11]。中国科学院南海海洋所对红树植物和海龙科动物中提取单体化合物进行了抗SARS病毒的筛选，还从海洋藻类中提取分离得到三种多糖活性化合物[3]
。
3．4．4
月桂酸
菲政府医疗机构正在研究鲜椰油对非典型肺炎的治疗效果，他们认为，鲜椰油中富含月桂酸，对新型冠状病毒具有明显的杀灭作用[3]。贵州向应海指出，贵州的山苍籽核仁中月桂酸含量高达５３．６６％，根据上述报道，可以对山苍籽进行相应研究[9]。
3．5解毒丸
上海生命科学研究院大规模的药物筛选结果显示，“解毒丸”具有抗SARS病毒和保护正常细胞的作用 [4]。中药验方“解毒丸”系专门针对肺部瘟疫所制，由防风、五倍子等13味中药材构成，用于肺气肿治疗。
4．生物制品
生物制药界热点主要集中在疫苗的研制上，在抗病毒多肽等方面也有一些突破。
4．1
疫苗
疫苗可分为灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗3大类。目前国内在这方面取得的成就主要为猴动物模型的建立和灭活疫苗的制备。
4．1．1
灭活疫苗
灭活疫苗是疫苗中使用比较普遍、过程较为简单的一种。其原理是将死亡的病毒输入人体，促使人体产生抗体。当人体再遇到活的病毒时就不会感染。比较而言，灭活疫苗研制的周期最短，但因为安全及其它不可知因素等原因，预测“非典”灭活疫苗上市时间是极其困难的。目前正在进行灭活疫苗研究的有中国医学科学院实验动物研究所、日本国立传染病研究所[9]、武汉病毒研究所、北大未名和北京科兴生物制品公司[4]等。
4．1．2减毒活疫苗
减毒活疫苗的效果比灭活疫苗更好，但研制周期远远大于灭活疫苗。做减毒活疫苗首先要使病毒繁殖很多代，有时甚至需要上百代，使其毒性减弱。每繁殖几代或数十代就要在实验动物身上做毒性实验和安全性实验。目前正在进行减毒活疫苗研究的有武汉病毒研究所[4]等。
4．1．3亚单位疫苗
安全性最高的是亚单位疫苗，原理是取出病毒基因组中的某一个特异基因，把它重组到动物细胞表达系统中，使其产生相应的蛋白。再把蛋白注入动物体内做免疫实验，观察产生抗体的效果。2003年6月2日报道，中科院动物所彭景楩等从SARS的病毒基因中，挑选出具有关键作用的基因片段，构建了四种基因疫苗，注入实验小鼠体内后，成功地在实验小鼠体内检测到了非典抗体。中山大学黄文林教授所带领的实验组也在进行腺病毒5型携带的SARS部分S基因疫苗的研制，目前已到动物实验阶段[4]。其它进行亚单位疫苗研究的还有日本近畿中央医院 [9]、武汉病毒研究所[4]等。
4．2
免疫增强剂
2003年4月24日和2003年4月30日，两个重组人干扰素喷雾剂（α－2b、ω）相继获国家SFDA批准，在高危人群中进行临床试验。免疫增强剂主要靠增强机体的免疫力来控制各种致病的微生物。
4．3
反义药物
反义药物通过袭击信使RNA，切断遗传物质信号的传递。科学家在实验室里合成了信使RNA的镜像（反义药物）。当镜像被注射到动物体内以后，镜像将与信使RNA相结合，从而切断了“非典”病毒遗传物质向蛋白质合成机制传送信号的路径，使病毒无法繁殖。美国国家卫生研究所正试验由俄勒冈州AVI
BioPharma药厂研制的反义药物，初步结果显示，反义药物可有效杀死“非典”冠状病毒[4]。
4.4 多肽药物
“非典”冠状病毒内部有4个结构蛋白，尤其是Ｓ蛋白在非典病毒的自身复制、侵蚀人体细胞中起关键作用。第四军医大学研究人员针对冠状病毒结构蛋白的研究过程表明，有3个多肽可以阻止病毒侵入细胞[4]。
在医药实验室，默默工作的科学家们面临着和一线医务人员同样的生命危险。面对“非典”病毒，科学家们的意志和实力正在经受考验。传染性非典型肺炎防治药物研究中的未知因素很多，但历史会再次证明：人类在和疾病的斗争中，将夺取最终的胜利。
参考文献：
[1]
中国疾病预防控制中心网站.
非典型肺炎专题.
http://www.chinacdc.net.cn/feiyan/default.asp，2003/4-2003/6
[2]
金科化工网.
金科过氧乙酸消毒剂(固体与液体).
http://www.jinke-chem.com/cpxx5.htm,
2003-5-15/2003-6-23
[3]
中国科学院资源环境科学信息中心网站.
http://159.226.136.229, 2003-5-12/2003-6-26
[4]
中华人民共和国卫生部网站.
非典型肺炎专题.
http://www.moh.gov.cn/zhgl/zt/index.htm
, 2003/4-2003/6
[5]
中国药学会网站.
匹多莫德原药及颗粒剂获SFDA批准提前生产面市.
http://www.cpha.org.cn
, 2003/4-2003/6
[6]
生物医药世界.
西维来司钠.
http://www.biomw.com , 2003-5-21/2003-6-25
[7] 国家中医药管理局.《非典型肺炎中医药防治技术方案（试行）》. 2003-04-11
[8]
中华人民共和国卫生部.《公众预防传染性非典型肺炎指导原则》.2003-04-29
[9]中国中医药报网站.中医药应当登上主战场.
http://www.cntcm.com.cn
,2003-5-25/2003-6-25
[10]
Cinatl J, Morgenstern B, Bauer G, et al. Glycyrrhizin, an active component of
liquorice roots, and replication of SARS-associated coronavirus. Lancet. 2003
Jun 14;361(9374):2045-6.
[11]
中国互联网新闻中心.
我科学家有新突破：海洋生物中发现抗SARS新成分.http://www.china.org.cn/chinese/zhuanti/feiyan/350701.htm,
2003-6-20/2003-6-26